دكتر فرشاد روشن ضمير گروه فارماكولوژي دانشكده پزشكي ،دانشگاه
علوم پزشكي شهيد بهشتي
بنابر يافته هاي حاصل از مطالعه فرامينگهام
(FHS (Framingham
Heart Study )
ديس ليپيدمي يكي از عوامل اصلي خطر براي بروز بيماري شريان هاي
كروني
(CAD)
، سكته مغزي و بيماري عروق محيطي
(PVD)
، ذكر گرديده كه مي توان با تغيير شيوه زندگي ، رژيم غذايي و
داروها بر آن تاثير گذاشت و آن را تغيير داد.
به
طور اختصاصي اختلال در متابوليسم چربي ها و بالا رفتن ميزان سرمي
آن ها مي تواند منجر به تشكيل پلاك هاي آترواسكلروز در كرونر ها
بشود كه طي فرآيندي پيچيده در حضور ساير عوامل خطر ، تشكيل آن
تسريع مي شود.
دو
پيامد اصلي تشكيل پلاك آترواسكلروز در كرونرها : بروز سكته قلبي و
آنژين صدري ناپايدار است. در امريكا هر سال 800000 مورد جديد سكته
قلبي
(MI)
و 450000 مورد تكراري
MI
رخ مي دهد كه مرگ 3/1 بيماران را به دنبال دارد. هزينه هاي مترتب
بر آترواسكلروز كرونري در آن كشور تكان دهنده است مثلا در سال 1993
هزينه
CAD
به تنهايي براي اقتصاد ملي امريكا 51 ميليارد دلار بوده است.
در
سال 1998 انجمن قلب امريكا
(AHA)
تخمين زد كه سر جمع هزينه بيماري هاي قلبي عروقي كه شامل بيماري
هاي كرونر
(CHD)
و سكته مغزي هم مي شود بالغ بر 274 ميليارد دلار است . شايد به
همين دليل باشد كه در امريكا پر فروش ترين گروه دارويي ، داروهاي
قلبي ـ عروقي هستند و سرمايه گذاري كمپاني دارويي براي عرضه
داروهايي با هدف كاهش كلسترول ( به طور عمده ) و رفع ساير اختلالات
ديس ليپيدمي صورت مي گيرد ، به طور مثال در سال 1999 داروي
سيمواستاتين ( با نام تجاري
ZOCOR)
ساخت كمپاني مرك پر فروش ترين داروي كاهنده چربي خون بوده است : با
فروش 5/4 ميليارد دلار در همان سال. داروي بعدي آتورواستاتين ساخت
كمپاني وارنرـ لامبرت ( با نام تجاري
Lipitor
) فروشي معادل 7/3 ميليارد دلار داشته است. رقم فروش
Lipitor نسبت به
سال 1998 نشان دهنده 71 درصد افزايش فروش بود كه با توجه به اين
روند افزايشي ، انتظار مي رفت كه در سال 2000 داروي
zocor
را پشت سر قرار دهد كه اين اتفاق رخ داد و
Lipitor
( يا
Atorvastatin
) با 49 درصد افزايش فروش نسبت به سال 1999 ،موفق شد در سال 2000
فروش خود را به 5 ميليارد دلار در همان سال برساند ( يعني 10 برابر
كل بودجه دارويي كشور ما ) و بر صدر جدول داروهاي قلبي ـ عروقي و
نيز داروهاي ضد هيپرليپيدمي مستقر شود در حالي كه رشد صدر نشين
قلبي
(zocor)
نسبت به سال قبل تنها 11 درصد بود.
در
نگاهي كلي تر در سه بازار عمده مصرف دارو در جهان يعني امريكا ،
اروپا و ژاپن سهم داروهاي قلبي با مبلغ 8/42 ميليارد دلار از ساير
گروه هاي دارويي بيشتر بوده است ( با متوسط رشد 20 درصد نسبت به
سال قبل ).
Atorvastatin
مثل ساير داروهاي استاتيني يك داروي باز دارنده رقابتي آنزيم
HMG
– COA
رودكتاز است كه مي تواند با جلوگيري از تبديل ملكول ، 3ـ هيدروكسي
3 ـ متيل گلوتاريل كوآنزيم
A
به موالونات كه يكي از ملكول هاي بينابيني در سنتز كلسترول است.
جلو ساخت كلسترول در داخل سلول هاي بدن ( به طور عمده كبد ) را
بگيرد و از اين طريق يافته از خود نشان بدهد.
بعد از مصرف يك دوز از دارو ، سنتز استرول (كلسترول ) تا مدت 8
ساعت مهار مي گردد. حاصل كار كاهش سنتز كلسترول درون زا ( كبدي )
خواهد بود كه اين كاهش منجر به تنظيم افزايشي گيرنده
LDL
( ليپوپروتئين با دانستيه اندك ) در غشاء سلول هاي كبدي گرديده ،
كاتابوليسم ليپوپروتئين هاي
LDL
را ( كه حامل اصلي كلسترول موجود در پلاسما هستند ) دامن مي زند.
كم شدن سنتز و ترشح ليپوپروتئين پش ساز
LDL
( كه حامل بالاترين ميزان تري گليسيريد مي باشد ) در اثر مصرف
آتورواستاتين عامل ديگري براي كاهش توليد
LDL
به شمار مي آيد.
در
خرگوش هايي كه هيپركلسترولمي اندوژن داشتند و با غذاهاي غني از
كلسترول تغذيه شده بودند ، تجويز آتورواستاتين با دوزهاي 1،3 و10
ميلي گرم به ازاء هر كيلوگرم وزن حيوان به مدت 6 تا 7 هفته موجب
كاهش كلسترول تام پلاسما به صورتي وابسته به دوز از 38 ( با كمترين
دوز ) تا 54 درصد ( با بيشترين دوز )گرديد.
در
موش هاي صحرايي بر خلاف لوواستاتين و
pravastatin
، آتورواستاتين طول اثر بيشتري در كبد داشت ( تا 8 ساعت ). در همين
موش ها آتورواستاتين به صورتي وابسته به دوز موجب كاهش تري گليسريد
پلاسما ( از 22 تا 53 درصد ) و تري گليسريد كبد ( از 15 تا 35 درصد
) شد. در خوكچه هاي هندي تغذيه شده با غذاي غني از كلسترول كه
موجب بالا رفتن كلسترول تام و نيز
LDL
آن ها شد تجويز دوزهاي 1،3،10،20
mg/kg
آتورواستاتين به مدت 3 هفته ، به نحو معني داري به ترتيب موجب كاهش
LDL
به ميان 34 ، 42، 47 و 70 درصد گرديد اما ميزان
HDL
تغيير معني داري پيدا نكرد. ميزان ترشح آپوليپوپرتئين
(APO – B) B
–
با تجويز دوز
mg/kg
20 در همين خوكچه ها ، 76 درصد كاهش نشان داد ، به نظر مي رسد كه
دليل كاهش
APO – B
پلاسما ، تقليل ترشح آن از كبد باشد.
در
نمونه هاي انساني با مهار آنزيم ردوكتاز توسط آتورواستاتين ، ذخاير
كلسترول درون سلولي ( خصوصا در سلول هاي كبدي كه در معرض بالاترين
غلظت دارو نسبت به ساير بافت ها قرار دارد) كاهش پيدا مي كند.
افزايش جبراني تعداد گيرنده هاي
LDL
در سطح سلول هاي كبدي به برداشت كلسترول
LDL
بيشتري از پلاسما مي انجامد و در نتيجه
LDL
پلاسما كاهش پيدا مي كند البته دليل ديگر آن مهار سنتز ملكول هاي
ليپوپروتئين با دانستيه بسيار كم
( VLDL)
در كبد است ، زيرا كه
VLDL
پس از ترشح از كبد و بعد از تاثير پذيري از انزيم ليپوپرتئين ليپاز
( مستقر در عروق ، مويرگ ها ) و تقليل چشمگير ميزان تري گليسريد آن
، به صورت ملكول هاي
LDL
در مي آيد. در مبتلايان به هيپرتري گليسريدمي ، آتورواستاتين به
نحو معني داري موجب كاهش
TG
مي شود. البته توفق عمومي بر اين است كه آنزيم
HMG – COA
ردوكتاز نقش مستقيمي براي توضيح اثر آتورواستاتين بر سطح تري
گليسريد پلاسمايي پيشنهاد شده است : كاهش چشمگير سنتز كلسترول در
سلول هاي كبدي ممكن است بر امكان كنار هم قرار گرفتن ( مونتاژ )
اجزاء ملكول
VLDL
تاثير بگذارد زيرا يكي از اجزاء اين ملكول ( هر چند در مقايسه با
ميزان
TG
موجود در آن ، اندك ) كلسترول است و فقدان دسترسي به اين جزء يا
كاهش دستيابي به آن مي تواند بر توليد ملكول
VLDL
و از طريق آن بر ميزان تري گليسريد پلاسما تاثير بگذارد.
ميزان اسيد موالونيك پلاسما يك نشانگر مناسب از ميزان توليد
كلسترول به صورت درون تني
( in
vivo)
مي باشد. تجويز روزانه 80 ميلي گرم آتورواستاتين به مدت 6 هفته
موجب كاهش تا 59 درصد اسيد موالونيك گرديد. در اين بررسي مبتلايان
به هيپركلسترولمي خانوادگي ( از نوع هتروزيگوت ، با يك ژن معيوب
براي توليد گيرنده
LDL
)
شركت داشتند.
تجويز روزانه 40 ميلي گرم آتوراستاتين به مدت 15 روز در 16 داوطلب
سالم ( با وضعيت چربي نرمال ) موجب كاهش كلسترول تام تا 34 درصد ،
LDL
تا 48 درصد ،
VLDL
تا 37 درصد و تري گليسريد تا 25 درصد شد. ميزان كاهش كلسترول با
دوز روزانه 80 ميلي گرم آتورواستاتين بيشتر از حداكثر دوزهاي توصيه
شده براي پراواستاتين و سيمواستاتين است كه اين مساله ميتواند
بيانگر مهار بيشتر آنزيم اين ردوكتاز با دوز مصرفي آتورواستاتين
باشد.
در
مطالعه ديگري گروه هاي مختلفي از مبتلايان به هيپركلسترولمي ( نوع
هتروزيگوت فاميلي يا غير فاميلي ) و ديس ليپيدمي مخلوط ، آتورو
استاتين با دوزهاي مختلف و به مدت 6 هفته موجب كاهش كلسترول توتال
،
VLDL , LDL
و بالاخره
TG
شد كه در جدول شماره (1) ميزان اين تغييرات درج شده است.
اثر درماني ظرف 2 هفته ظاهر شد و حداكثر پاسخ در هفته چهارم به دست
آمد و در هفته هاي بعد در هيمن حد باقي ماند.
در
يك بررسي باليني بزرگ تر بيماران با دريافت روزانه 10 ميلي گرم
آتورواستاتين به مدت 16 هفته با درصدهاي متفاوتي ( به شرح زير ) به
اهداف توصيه شده توسط
NCEP
رسيدند :
93
درصد بيماران كه كمتر از 2 عامل خطر براي
CHD
داشتند و
LDL
آن ها قبل از آغاز درمان برابر يا بزرگ تر از
mg/dl
190 بود به حد برابر يا كمتر از
mg/dl
160 رسيدند. 65 درصد بيماران كه در معرض 2 يا بيش از 2 عامل خطر
براي
CHD
قرار داشتند و
LDL
قبل از درمان آن ها برابر با يا بيشتر از
mg/dl
160 بود به ميزان
LDL
برابر يا كمتر از
mg/dl
130 رسيدند و بالاخره 19 درصد مبتلايان به
CHD
با
LDL
برابر با يا بيشتر از
mg/dl
130 به هدف درمان يعني
LDL
برابر يا كمتر از
mg/dl100
دست پيدا كردند.
در
مورد تاثير آتورواستاتين بر ميزان
TG
بررسي ديگري با شركت 64 بيمار گرفتار هيپرگليسسريدمي ( با متوسط
TG
برابر 565 ميلي گرم ) انجام گرفت كه در آن از دوزهاي 10، 20و 80
ميلي گرم آتورواستاتين استفاده شد و به ترتيب تري گليسريد آن ها 41
درصد ، 7/38 درصد و 8/51 درصد با هر يك از اين سه دوز كاهش نشان
داد. در همين مطالعه كاهش
VLDL
بيماران به ترتيب 8/48 درصد ، 6/44 درصد و 62 درصد گزارش گرديد.
مقايسه اثر داروهاي استاتيني مختلف با حداقل و حداكثر دوز بر انواع
ليپوپروتئين ها به نقل از كتاب
Drug
Facts & Comparison
چاپ سال 2001 به شرح مندرج در جدول شماره (2)است.
آتورواستاتين بعد از مصرف خوراكي سريعا جذب شده حداكثر غلظت
پلاسمايي آن ظرف 1 تا 2 ساعت به دست مي آيد . ميزان جذب متناسب با
دوز تجويزي آتورواستاتين افزايش پيدا مي كند.
فراهمي زيستي ملكول آتورواستاتين 14 درصد و ميزان مهار آنزيم
ردوكتاز حدود 30 درصد است. اندك بودن فراهمي عمومي دارو به پاكسازي
پره سيستميك در مخاط دستگاه گوارش و يا در كبد نسبت داده مي شود.
بر
خلاف لوواستاتين ، مصرف همزمان اين دارو با غذا موجب كاهش جذب آن
مي شود بدين ترتيب 25 درصد و 9 درصد كاهش پيدا مي كند.
آتورواستاتين تا 98 درصد به پروتئين هاي پلاسما متصل مي شود. راه
اصلي دفع اين دارو در انسان ، صفرا مي باشد ، كمتر از 5 درصد دوز
مصرفي از ادرار خارج مي شود بنابراين بيماري هاي كليوي تاثيري بر
غلظت پلاسمايي داو نداد اما در صورت نارسايي كبد ، افزايش چشمگير
غلظت پلاسسمايي آتورواستاتين مورد انتظار است. آتورواستاتين وسيعا
متابوليزه شده در بررسي هاي برون تني
( in vitor)
ميزان مهار آنزيم رودكتاز توسط اين متابوليت ها برابر ملكول
آتورواستاتين است به طوري كه حدود 70 درصد فعاليت مهاري دارو به
متابوليت هاي فعال آن نسبت داده مي شود. نقش آنزيم
(p450
3A4)
در متابوليزه كردن ايين دارو با اهميت است زيرا با تجويز همززمان
اريترومايسين و آتورواستاتين ( اريترومايسين مهارگر شناخته شده اين
ايزوزيم است ) غلظت پلاسمايي آتورواستاتين افزايش نشان مي دهد.
از
آتورواستاتين براي كاهش كلسترول پلاسمايي افزايش يافته و
LDL
بالا استفاده مي كنند البته پس از آن كه بيمار تحت رژيم غذايي ويژه
با كلسترول محدود قرار گرفت.
قبل از آغاز درمان چربي هاي پلاسمايي بيمار را به طور ناشتا اندازه
گيري مي كنند و به عنوان بخشي از ارزيابي ايمن بودن دارو ، آزمون
هاي عملكرد كبدي و كرآتين فسفوكيناز
(CPK)
پلاسما نيز انجام مي شود. دلايل ثانويه بالا رفتن كلسترول مثل چاقي
، كنترل ناكافي ديابت قندي ، كم كاري تيروئيد ، سندرم نفروتييك ،
بيماري انسدادي كبد يا دارو درمماني بايستي بررسي و ارزيابي شوند.
هدف نهايي از درمان كاهش
LDL
طبق توصيه هاي
NCEP(National Cholesterol
Education Program)
خواهد بود ( جدول 3 ).
در
طول درمان ، آتورواستاتين به صورت خوراكي و يك بار در روز تجويز مي
شود. دوز پيشنهادي براي شروع درمان
mg10
است كه مي توان آن را تا 80 ميلي گرم در روز افزايش داد ، دليل
افزايش رسيدن به سطح مطلوب
LDL
طبق توصيه
NCEP
مي باشد كه در جدول ذكر شد.
موارد منع مصرف
بيماري كبدي فعال يا بالا بودن ترانس آمينازهاي سرم
حساسيت بيش از حد به ماده موثره يا اجزاء موجود در دارو
حاملگي ( مصرف همه داروهاي استاتيني به دليل اين كه وجود كلسترول و
فرآورده هاي حاصل از آن براي رشد جنين ضروري هستند ( منجمله توليد
غشاء سلول هاي جديد و سسنتز استروئيدها در دوران شيردهي ).
هشدارها
افزايش ماندگار ترانس آمينازهاي سرم در حدي فراتر از 3 برابر
حداكثر محدوده نرمال در 7/0 درصد بيماران تحت درمان با
آتورواستاتين در جريان مطالعات كارآزمايي بالييني گزارش شد ، البته
ميزان بروز اين اختلال براي دوزهاي 10،20،40،80 ميلي گرم دارو به
ترتيب 2/0،6/0،6/0،3/22 درصد اعلام شده بود.
توصيه مي شود كه قبل از آغاز درمان با آتوراستاتين آزمون هاي
عملكرد كبدي به عمل آيد و 12 هفته بعد از آغاز درمان و پس از آن
نيز به طور منظم ( حداقل سالي دو بار ) اين آزمون ها تكرار شوند.
در صورت افزايش دوز دارو نيز اندازه گيري اين آنزيم ها ضروري مي
شود.
به طور معمول در سه ماهه آغاز درمان ميزان آنزيم هاي كبدي تغيير
پيدا مي كند ، بيماراني كه
آنزيم هاي كبدي آن ها بالا مي رود بايستي تحت پايش قرار گيرند و در
صورت لزوم دوز داروي آن ها تقليل پيدا كند تا زماني كه اين اختلال
رفع شود. در صورتي كه افزايش آنزيم هاي
ALT
و AST
از مرز سه برابر حداكثر نرمال گذشت ، قطع فوري درمان توصيه مي شود.
علاوه بر اختلال در عملكرد كبد ، بروز رابدوميوليز يا نارسايي حاد
كليوي متعاقب بروز ميوگلوبينوري با مصرف داروهاي اسستاتيني گزارش
شده است.
بيماران تحت درمان با آتورواستاتين از ميالژي شكايت كرده اند. بروز
ميوپاتي با نشانه هاي درد يا ضعف عضلاني همراه با افزايش كرآتين
فسفوكيناز
(CPK)
در حد 10 برابر حداكثر محدوده نرمال بايستي موجب قطع درمان بشود
علاوه بر اين هر يك از بيماران دچار ميالژيي ،
Tenderness
( ناسور شدن ) عضله يا ضعف عضله و يا بالا رفتن
CPK
بايستي زير نظر قرار بگيرند. به بيماران بايد توصيه شود كه در صورت
بروز علايم فوق خصوصا اگر همراه با بيحالي و يا تب باشد ، مراتب را
به آگاهي پزشك معالج برسانند. احتمال بروز ميوپاتي در صورت مصرف هم
زمان داروي استاتيني با داروهاي زير افزايش پيدا مي كند :
سيكلوسپورين ، مشتقات اسيد فيبريك ( جمفيبروزيل ، كلوفيبرات و
…
)
اريترومايسين و ضد قارچ هايي با ساختار آزوليي ( كتوكونازول ،
فلوكونازول و
…
) لذا بايستي از مصرف هم زمان ـ حتي المقدور ـ اجتناب شود يا در
صورت مبرم بودن نياز ، بعد از تعديل دوز داروي استاتيني و داروي
ديگر مصرف انجام گيرد البته در اين حالت نيز اندازه گيري منظم
CPK
و توجه به نشانه هاي بروز ميوپاتي نبايستي از نظر دور گردند در
بيماراني كه ميوپاتي به صورت حاد در آن ها بروز مي كند يا بيماراني
كه داراي عامل خطر براي مساعد كردن گسترش نارسايي كليه متعاقب بروز
را بدوميوليز هستند (مثل عفونت هاي حاد شديد ، هيپوتانسيون ، جراحي
هاي عمده بزرگ ، تروما ، داشتن اختلالات شديد متابوليكي ،
اندوكريني و يا الكتروليتي و نيز تشنج هاي غير قابل كنترل ) توجه
به وضعيت بيمار جدي تر و مبرم تر خواهد بود.
FDA
، 12 مورد ميوپاتي شديد يا رابدوميوليز با مصرف هم زمان لووستاتين
و جمفيبروزيل را گزارش كرده اسست. در همه اين بيماران ميزان
CPK
سرم بيش از
IU/L10000
بود ، 4 بيمار ميوگلوبينوري داشتند.
مصرف داروهاي استاتيني با كلستيرامين بايستي با 4 ساعت فاصله صورت
بگيرد تا ممانعتي در جذب داروي استاتيني ايجاد نشوند. مصرف
ديلتيازم موجب بالا بردن غلظت داروي استاتيني شده خطر بروز عارضه (
رابدوميوليز و
…
) را بالا مي برد.
نام هاي معروف تجارتي اين دارو عبارتند از :
Lipitor
(در آمريكا ، كانادا ، مكزيك ، استراليا ، اندونزي
، فيليپين ، آفريقاي جنوبي و
…
) ،
Sortis
( در آلمان ) و
Tohor
( در فرانسه ).
منابع
ـــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ
1. Bakker - Arkema
RG/ Davidson M.H Goldstein RJ Efficacy
and Safety of a new HMG -
COA reductase inhibitor/ Atorvadtatin.in patients
with hypertriglyceridemia. J Am Med
Assoc.1996;275: 128 - 133.
2. Dollery C.
Atorvastatin (calcium) in:Therapeutic Drugs. 2nd
ed. Churchill Livingstone. 1999;A228 - A232.
3.Rilry MR/
Kastrup EK. HMG – COA Reductase
Inhibitors in: Drug facts and
comparison. 5th ed. Wotters kluwer
com; 2001 : 540 – 548.
4. Schrefer
J.Atorvastatin. In: Mosbys Genox 11th
ed Mosby 2001 111 – 204 – 208.
5. Tatro DS.
Drug Intraction facts and
comparison publication Group; 2001 : 630 – 639.
|
